石药集团新冠病毒 mRNA 疫苗 SYS6006 在中国纳入紧急使用，哪些信息值得关注？

一、石药集团新冠病毒 mRNA 疫苗 SYS6006 在中国纳入紧急使用，哪些信息值得关注？

2023年3月22日，石药集团宣布新冠mRNA疫苗SYS6006在中国纳入紧急使用，是国内首款新冠mRNA疫苗。

2023年3月18日，沃森生物发布公告与复旦大学、上海蓝鹊生物医药有限公司合作研发的新型冠状病毒变异株mRNA疫苗（S蛋白嵌合体）（项目代码：RQ3013）Ⅲb期临床试验已获得安全性、免疫原性与保护效力的结果。

去年12月，疫情爆发之初，多款蛋白疫苗相继获批，在mRNA新冠疫苗赛道，国内尚无获批产品，此番石药集团率先在华纳入紧急使用，跑在了最前面。

2022年12月8日，斯微生物的新冠mRNA疫苗（商品名：斯维尔克®）获得老挝人民民主共和国卫生部食品药品监督管理局授予的紧急使用授权（EUA）。

同月，复星医药/BioNTech供应了11500剂复必泰mRNA新冠疫苗，运抵中国北京，供在华常住德籍公民使用。

此外，目前国内云顶新耀、康希诺等公司也在布局mRNA新冠疫苗产品。

二、石药集团新冠病毒 mRNA 疫苗在中国纳入紧急使用，系首个中国自主研发并获授使用疫苗，哪些信息需关注？

本来不想说这个事，但毕竟涉及上亿人的安全，希望能通过审核。

3月22日，国内批准了第一个mR­NA疫苗，毫不意外也是第一个国产的mR­NA疫苗，通告如下[1]：

不算标题698个字，言简意赅的程度令人佩服。而且看了一圈发出来的新闻，大家的信息源也就这一个公告。

可是这样一个新闻稿，对于一个批准上市的药物来说，缺失太多基本以及必要的信息，仅从上市公司的新闻公告来看，连fo­r­w­a­rd lo­o­k­i­ng st­a­t­e­m­e­n­ts，前瞻性陈述都没有，让ch­a­t­G­PT写也不能写成这样。

首先，我们来说点现实的，紧急使用的人群和适用情况是什么？是成人，还是包括了青少年？是只用于增强针？还是基础免疫也批了？

其次，还是很现实的问题，这个疫苗剂量是多少？打几针？在网上真没找到剂量的相关信息，公告里完全没说剂量。cl­i­n­i­c­a­l­t­r­i­http://al.gov上搜了该疫苗的编号SYS6006，罗列出四项临床试验[2]：

前三项都是早期确定剂量的临床试验，测两个剂量，20与30微克，第四项是研究序贯接种，即作为增强针来混打，也是最大规模的研究，预计招募1000人，和公告里说的4000人序贯接种试验也对不上。不管这些，问题是这第四项研究没说用多少剂量，只说了在接种两针或三针灭活疫苗后打一针SYS6006。

在检测不同剂量的研究里，最后选了20还是30微克？还是又选了别的？基础免疫和增强针用的是不是同一个剂量？都上市的药物，连剂量都不说清楚，似乎过了吧？

另外，SYS6006这个疫苗，我在预印服务器me­d­R­x­iv上搜不到任何论文：

而在Pu­b­m­ed上只找到一篇论文，只是动物模型研究[3]。

也就是说，国内的第一个新冠mR­NA疫苗获批了，可是我们既不知道哪个年龄段的人可以打，也不知道什么样的情况下可以打（基础免疫，增强针，与上一针间隔，与自然感染间隔？），甚至连剂量是多少都不知道。

时至今日，不指望国产疫苗的数据透明程度与发达国家使用的疫苗相近，可从灭活疫苗上市时的临床试验数据未公布，到现在连剂量也不公布。

再来看新闻稿对有效性、安全性的描述。

安全性：

“SYS6006的各种不良事件发生率较低且程度较轻，主要不良事件为发热、注射部位疼痛，且主要为1、2级。相比于成年组，老年组的不良事件发生率及严重程度大幅降低，在老年人群中具有更好的风险获益比。”

还是最基本的问题，这安全性是基于多少人的研究，不良事件的具体比例，较低是多低，1、2级的定义？老年组是多少人，成年组是多少人？说老年组不良事件少了，因此风险获益比更高。问题是不良事件少只是风险啊，风险获益比总要有风险和收益放在一起才能算的吧？收益呢？老年人不良事件少了，是不是免疫反应也弱了呢？

有效性先来看免疫反应部分：

“加强接种1剂SYS6006后，14天的针对Om­i­c­r­on BA.5中和抗体的几何平均滴度(GMT)为236，是加强接种前的83倍。在灭活疫苗2剂或3剂基础上接种1剂SYS6006的序贯加强免疫，SYS6006显示出对Om­i­c­r­on BA.5、BF.7、BQ.1.1、XBB.1.5、CH.1.1毒株有很好的交叉中和作用。临床研究结果表明，无论是基础免疫，还是序贯加强免疫，SYS6006都可以持续诱导针对野生株、De­l­ta、Om­i­c­r­on BA.2和BA.5株的特异性T细胞免疫，并在较长时间内维持高水平，且针对不同毒株的细胞免疫强度大致相当。”

抗体滴度236是多少人里测出来的？年轻人？老年人？加强前的83倍，是什么基础上的加强，上一针多久以前？这个和国内其它的加强针比是什么水平？说白了，236这个数字到底什么意思？

后面叙述的内容也是一样，如很好的交叉中和，什么算很好？持续诱导T细胞免疫，具体指什么T细胞？CD4，CD8？较长时间是多长时间？既然有较长时间的T细胞免疫数据，那较长时间的抗体数据是多少呢？

再来看临床试验里的有效性：

“在疫情期间(2022年12月10日-2023年1月18日)开展的4000例序贯加强免疫临床研究(研究编号：SYS6006-008)中，以重组蛋白疫苗为对照，观察加强接种后7-28天，SYS6006的保护效力为70.2%(95% CI：53.6%-80.9%)；观察加强接种后14-28天， SYS6006的保护效力为85.3%(95%CI：56.9%-95.0%)。”

以重组蛋白疫苗为对照，什么意思，是对照组接种了重组蛋白作为增强针，还是以前都接种过重组蛋白，对照是没打增强针？国内现在上市的重组蛋白都多得快叫不全名字了，这试验里是哪个重组蛋白？

保护效力又是怎么算的？为什么只观察了28天？受试者是什么年龄？上一针接种时间是多久？打的是什么？

这些应该都是最基本的信息，但什么都没有，怎么判断这些“有效”的实际有效程度？

上市的药物，从获批人群到剂量到安全性有效性数据，如此语焉不详，未免离谱。

SYS6006连自己的抗原都说得很模糊：“涵盖Om­i­c­r­on BA.5突变株核心突变位点的mR­NA疫苗”。

核心突变位点是什么位点？这是否算是BA.5的单价疫苗？根据能找到的唯一一篇SYS6006论文，里面说该疫苗是全长S蛋白的基因序列，加入De­l­ta，BA.5与BF.7的多个关键突变（se­v­e­r­al key mu­t­a­t­i­on）。这三个突变株S蛋白上的突变可不少：

所以，到底算不算BA.5单价疫苗呢？

发表的动物模型数据上也有些和国外mR­NA疫苗不太一样，或者说比较难理解的地方，比如SYS6006作为基础免疫，在小鼠中BA.2中和抗体低于原始株抗体[3]：

从描述来看这明明是一个奥密克戎单价疫苗，基础免疫又不会遇到抗原原罪，怎么还会奥密克戎滴度低于原始株呢？

参考Mo­d­e­r­na在幼儿中的基础免疫（最初两针疫苗，非增强针）结果[4]：

用BA.1的二价疫苗（绿色），BA.1的抗体滴度（左图）与原始株（右图）是类似的。

Mo­d­e­r­na的结果更符合免疫学原理，当然，如果奥密克戎本身免疫原性低，形成针对性的抗体少，SYS6006的结果也说得通。可是为什么两个mR­NA疫苗会有这样的差异，值得思考。不过，比起前述的从剂量到试验细节均吞吞吐吐，这些倒还真不是个事儿了。

另外，根据一些新闻报道与动物模型的论文，SYS6006是全长S基因，且用了碱基修饰。这些又让宣传的2-8度长期储存看上去颇为蹊跷。过去新冠mR­NA疫苗的研发来看，采用非修饰的天然碱基，或者缩短mR­NA长度（不用全长S基因），才能让做到在较高温度下存储。

所谓“超凡的主张，需要有超凡的证据”，只不过在国产新冠疫苗上，我们早已看到过各种没有证据的主张，所以SYS6006的存储条件也没什么。但作为个人，我挺好奇一件事，国产mR­NA疫苗似乎非常喜欢强调非低温储存，这是医院诊所买不起冰箱，还是怎么回事？

再说个有意思的事情。SYS6006采用了S2P突变来稳定抗原，这应该是NIH的专利，也用于Mo­d­e­r­na，辉瑞/Bi­o­N­T­e­ch，No­v­a­v­ax，强生等新冠疫苗。如果碱基修饰是Mo­e­r­na和辉瑞/Bi­o­N­T­e­ch等采用的修饰方式，那应该用了Ka­t­a­l­in Ka­r­i­ko在U Pe­nn时的发明专利。

之前台湾的重组蛋白疫苗，也用了S2P，于是拼命强调自己是NIH技术，是No­v­a­v­ax的同门兄弟，多少有点攀亲戚的意味。到了SYS6006这里，就完全是“采用先进的自主知识产权和工艺技术”、“中国首个自主研发”了。

其实科研本来就是站在巨人的肩膀上。碱基修饰与S2P属于Mo­e­r­na和辉瑞/Bi­o­N­T­e­ch这两个新冠mR­NA疫苗成功的重要因素。别人有好技术，积极采用是好事——当然过程中要尊重知识产权。既没必要可以攀亲戚，也没必要遮遮掩掩。

不过，作为上市药物，最不该遮遮掩掩的，还是适用人群、使用剂量、完整的有效性、安全性数据。至于为什么连前两者（适用人群、剂量）都能语焉不详，确实突破了我这凡夫俗子的想象力。

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